Myotone dystrofie type 1 is een complexe, erfelijke aandoening met grote verschillen in symptomen tussen patiënten, zelfs binnen één familie. Vooral de skeletspieren en het zenuwstelsel zijn aangedaan, maar er kunnen ook klachten optreden in andere organen. De ziekte komt voor bij ongeveer 1:8.000 individuen in Nederland. Myotone dystrofie wordt veroorzaakt door een verandering in het DNA, en wel specifiek in het DMPK gen. Een deel van de informatie in dit gen, dat we weergeven met de letters C, T en G, komt herhaaldelijk voor in een te lange ononderbroken serie, die varieert in lengte per patiënt. Een langere CTG-herhaling correspondeert met ernstigere en eerder optredende symptomen van de ziekte.
Achtergrond
De vertaling van deze DNA-informatie in de cel leidt tot de vorming van schadelijke kopieën, de zogenaamde CUG RNA’s. Deze CUG RNA’s brengen ernstige schade toe aan cellen in spieren en het brein, wat resulteert in functieverlies van deze organen. Wij doen onderzoek naar de ontwikkeling van een therapie voor myotone dystrofie met als doel het schadelijke CUG RNA af te breken. De verwachting is namelijk dat het voor een patiënt beter is als dit RNA compleet uit het lichaam wordt verwijderd. Dit denken wij te kunnen doen met korte strengen, zogenaamde oligonucleotiden, die aan het verlengde RNA kunnen binden om deze vervolgens te vernietigen.
Doel onderzoek
Patiënten reageren verschillend op een therapie. Bij de ontwikkeling van een therapie voor myotone dystrofie zijn de verschillende lengtes van de CTG-herhaling een belangrijk aandachtspunt. Op weg naar een therapie willen wij in een vroeg stadium in beeld brengen in hoeverre de werking van oligonucleotiden afhankelijk is van de lengte van de CTG-herhaling en welke oligonucleotide het best past bij welke lengte CTG-herhaling. Dit moet tot medicijnen leiden die toegesneden zijn op de patiënt en haar/zijn symptomen. Cellen uit skeletspieren, het brein en het bindweefsel zullen model staan voor bekende klinische kenmerken en hun verschillen bij patiënten. We zullen de oligonucleotiden eerst testen in gekweekte cellen en uiteindelijk ook in muizen in skeletspieren en het brein.
Dit project zal de introductie van een succesvolle therapie voor myotone dystrofie bevorderen door inzicht te geven in de verschillen tussen patiënten en tussen hun organen, en de gevolgen daarvan voor een werkzame en veilige dosering en toediening van oligonucleotiden.
Globale planning
Dit onderzoek is van start gegaan in 2019 en zal doorlopen t/m 2023.
Stand van Zaken
Onze groep heeft al oligonucleotiden als potentiële medicijnen geïdentificeerd. Daarnaast is er vooruitgang geboekt in zowel de ontwikkeling van oligonucleotiden met verschillende werkingsmechanisme als de opname van de oligonucleotiden in spiercellen, door deze aan te bieden in complexen met peptiden. Hierbij hebben we ontdekt dat actieve oligonucleotiden met een verschillend werkingsmechanisme verschillende effecten blijken te geven en dat de opname van deze complexen anders lijkt te verlopen in spiercellen dan in cellen uit het bindweefsel.
Deelname
Deelname aan dit onderzoek is niet mogelijk.
Financiering
Dit onderzoek wordt ondersteund door het Prinses Beatrix Spierfonds [W.OR19-07].